Břeclavské nádraží je v provozu od roku 1839, kdy vzniklo jako součást nově budované Severní dráhy císaře Ferdinanda, což z něj činí jedno z nejstarších nádraží ve střední Evropě.
Staniční budova byla stejně jako trať otevřena 6. června 1839, kdy přijel první vlak z Vídně. Stanice byla původně přízemní a doplňovala ji nádražní restaurace, která 1857 vyhořela a musela být postavena znovu. Na místě dnešní pošty stávalo drážní skladiště rozšířené v roce 1863. Dále se v areálu nádraží nacházely dvě půlkruhové výtopny pro lokomotivy: jižní z roku 1871 a severní postavená mezi lety 1896-1901. V roce 1889 byla u příležitosti 50. výročí příjezdu prvního vlaku otevřena nová výpravní hala s pokladnami a čekárnami, která vyplnila prostor mezi restaurací a dosavadní stanicí. Stará nádražní budova byla současně zvýšena o jedno patro, ve kterém vznikly byty pro přednosty stanice. V letech 1903-1904 byl pro cestující vybudován podchod a krytá nástupiště francouzského typu.
Již krátce po svém otevření se břeclavské nádraží zařadilo mezi nejdůležitější železniční uzly Rakousko-Uherska, neboť se zde křížily tratě spojující české země, Rakousko a Polsko.
Data zahájení provozu na jednotlivých tratích:
- Vídní-Břeclav: 6. června 1839
- Břeclav-Brno: 7. července 1839
- Břeclav-Přerov: 1. května 1841
- Břeclav-Hrušovany nad Jevišovkou: 30. prosince 1872
- Břeclav-Kúty: 8. září 1900
- Břeclav-Lednice: 17. listopadu 1901
Po vzniku Československé republiky význam břeclavského nádraží ještě více vzrostl, neboť se ocitlo na nejkratší spojnici mezi Prahou a Bratislavou. Na Slovensko vedla až do roku 1918 pouze bezvýznamná lokálka, která v Břeclavi končila úvratí. Všechny vlaky jedoucí z a do Bratislavy tak musely v Břeclavi přepřahat. Z těchto důvodů čs. dráhy v letech 1924-1925 postavily nákladem 16 milionů nový přímý výjezd na Slovensko, který byl dán provozu dne 11. listopadu 1929. V následujícím roce byla dokončena i druhá kolej v úseku Břeclav – Podivín.
Na jaře roku 1945 bylo břeclavské nádraží těžce poškozeno sovětskými bombardéry a německou destrukční činností. Provoz se podařilo částečně obnovit až na začátku května.
Při velké modernizaci nádraží v letech 1963-1966 došlo ke kompletní rekonstrukci staniční budovy, rozšíření vestibulu a vybudování nového podchodu. Současně byl do vestibulu instalován velkoplošný keramický reliéf od Jaroslava Blažka s názvem „Velkomoravská říše“. Při rekonstrukci byly z budovy bohužel odstraněny všechny historické architektonické prvky.
Podobně došlo v letech 2008-2009 během velké obnovy kolejiště k odstranění historických litinových přístřešků na nástupištích. V roce 2020 správa železnic dokončila celkovou rekonstrukci nádražní budovy za 69 milionů Kč, při které bylo částečně obnoveno historické průčelí výpravní haly z roku 1889. Dále byl přistavěn krytý prosklený koridor k sousednímu autobusovému nádraží, nově upraveny pokladny, čekárna a zřízeno malé muzeum železnice.